褪黑激素可以透過調節蛋白質磷酸化來增強長期記憶
多項研究已經證明褪黑激素及其衍生物在動物模型中具有增強記憶的作用。也已知短期和長期記憶的形成都需要某些與記憶相關的蛋白質的磷酸化。然而，褪黑激素誘導記憶增強的分子機制仍然難以捉摸。近期，日本的上智大學的醫學研究人員在最近的一篇文章中取得了重要發現，對闡明其潛在機制做出了重大貢獻，該文章於2023 年5 月10 日在線發布，並於2023 年6 月7 日發表在NeuroReport(Volume 34 Issue 9 of NeuroReport on 7 June 2023)。
關於這項研究的前提，第一作者、上智大學科學技術學院材料與生命科學系的 Atsuhiko Chiba 教授表示：「我們的研究旨在研究褪黑激素、雷美替胺和 N1-乙醯基- 5-甲氧基奎寧拉明對記憶相關蛋白的相對磷酸化水平的影響，以探索與褪黑激素受體和非受體介導的記憶增強作用相關的候選信號通路。”
簡單來說，包括現隸屬於日本東北大學的Masahiro Sano博士和關西醫科大學的Hikaru Iwashita博士在內的研究小組研究了三種化合物對記憶形成的影響；這些化合物包含褪黑激素，N1-乙醯基-5-甲氧基奎寧拉明 (AMK，褪黑激素的生物代謝物)；及雷美替胺（ramelteon一種結合並活化褪黑激素受體的藥物）。此外，他們還檢查了參與記憶形成的五種關鍵蛋白質的“磷酸化”，即磷酸基團在蛋白質結構上的生化添加。這些包括蛋白質細胞外訊號調節激酶 (ERK)、鈣/鈣調蛋白依賴性激酶 IIα (CaMKIIα)、CaMKIIβ、CaMKIV 和 cAMP 反應元件結合蛋白 (CREB)。
對雄性小鼠的初步實驗清楚地表明，服用 1 mg/kg 劑量的褪黑激素、雷美替胺或 AMK 都有助於長期記憶的形成。需要補充的是，研究人員並沒有研究這三種化合物對雌性小鼠的影響，以避免雌性哺乳動物的生殖週期導致的任何可能的數據變異。
透過基於新的物件辨識任務或「NORT」進行一系列實驗來評估雄性小鼠的長期記憶形成。在這項研究中，接受研究的實驗室小鼠首先連續三天每天適應實驗場地 5 分鐘。第四天，將兩個相同的物體放置在實驗場地中，並讓小鼠探索這些物體 5 分鐘（訓練階段）。訓練階段結束二十四小時後，對雄性小鼠進行測試。在測試階段，兩個熟悉的物件之一被替換為新的或不熟悉的物件。受過訓練的觀察者記錄了小鼠探索每個物體所花費的時間——這是物體辨識記憶的一個很好的衡量標準。眾所周知，老鼠花更多的時間探索它們遇到的新物體，而不是接近熟悉的物體。
研究結果顯示褪黑激素代謝物AMK能促進年輕和老化小鼠的長期物體記憶
然後，研究人員使用標準方案處死雄性小鼠後，研究了雷美替胺和 AMK 對雄性小鼠大腦中 ERK、CaMKIIα、CaMKIIβ、CaMKIV 和 CREB 磷酸化的影響。在哺乳動物大腦的學習和記憶中心海馬體中，雷美替胺/AMK 治療顯著增加了 ERK 和 CREB 的磷酸化。然而，這些藥物顯著降低了同一大腦區域的 CaMKIIα/β 磷酸化。在也與記憶功能相關的鼻週皮質（PRC）中，雷美替胺和AMK均顯著增加ERK，只有雷美替胺顯著增加CaMKIIβ磷酸化。在海馬/PRC中，雷美替胺/AMK不影響CaMKIV的磷酸化。
在談到這項研究結果時，Chiba 教授總結道：「我們的研究結果表明，褪黑激素透過調節記憶相關蛋白（如ERK、CaMKIIs 和CREB）的磷酸化水平，參與促進長期物體識別記憶的形成。受體介導和非受體介導的信號通路。”
褪黑激素可以增強認知過程，使其成為治療認知能力下降的潛在療法。當訓練後 4 天測試物體記憶時，AMK 也能夠挽救與年齡相關的記憶障礙下降。在訓練試驗的不同時間施用 AMK 和腦組織代謝時間過程的結果表明，AMK 的記憶增強作用反映了記憶鞏固。此外，抑制褪黑激素轉化為 AMK 的代謝途徑會破壞訓練後 24 小時的物體記憶，顯示內源性 AMK 可能在長期記憶形成中發揮重要作用。這是第一項研究報告AMK促進小鼠的長期物體記憶能力，褪黑激素穿過血腦屏障並立即在腦組織中轉化為AMK。總體而言，這些結果支持 AMK 作為改善或預防記憶衰退的潛在治療劑。
這些研究結果對人類有什麼影響？研究人員相信，他們的研究結果將有助於新藥的開發，這些新藥可以改善患有年齡相關記憶障礙的人的記憶功能，同時副作用更少。對於日益老化的全球社會來說，這確實是一個了不起的發現！
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